CYCLO (ARG-GLY-ASP-D-PHE-LYS)on tsükliline pentapeptiid, mille tuumaks on RGD järjestus (Arg Gly Asp), mis on integriini retseptorite loomulik ligandi äratundmissait. Ringikujuline struktuur muudab selle konformatsiooni jäigemaks, suurendades oluliselt selle afiinsust ja selektiivsust integriini retseptorite suhtes, parandades samal ajal selle stabiilsust in vivo. Selle võime seista vastu proteaasi lagunemisele on parem kui lineaarsetel RGD peptiididel. Uuringud on näidanud, etCyclo (RGDFK) TFAon integriini v3 tugev ja selektiivne inhibiitor, mille IC50 väärtus on 0,94 nM. See võib RGD järjestuse kaudu spetsiifiliselt seonduda rakupinna retseptoritega nagu integriin v 3 ja v 5, blokeerides interaktsiooni integriini ja selle looduslike ligandide (nagu fibronektiin ja fibronektiin) vahel, pärssides seeläbi kasvaja angiogeneesi, kasvajarakkude proliferatsiooni, migratsiooni ja invasiooni. Integriin v 3 ekspresseerub tugevalt erinevates kasvajarakkudes ja neovaskulaarsetes endoteelirakkudes, samas kui selle ekspressioonitase on normaalsetes kudedes madalam, pakkudes teoreetilise aluse sihipärasele ravile.
Milline on CYCLO (-RGDFK) uurimistöö edu kasvajale suunatud ravis?
CYCLO (RGDFK) tsüklilise pentapeptiidina on oma ainulaadse RGD järjestuse ja tsüklilise struktuuri tõttu näidanud suurt potentsiaali kasvajale suunatud ravi valdkonnas. Viimastel aastatel on see molekul teinud olulisi edusamme alusuuringutes, prekliinilises hindamises ja varajases kliinilises uurimises.
1.Molekulaarsed omadused ja toimemehhanism
Suurim omadusCYCLO (RGDFK)seisneb selles, et selle RGD põhijärjestus suudab spetsiifiliselt ära tunda integriini v3, v5 ja teisi retseptoreid. Need retseptorid ekspresseeruvad tugevalt paljudes kasvajarakkudes ja neovaskulaarsetes endoteelirakkudes, kuid normaalsetes kudedes on ekspressioonitase madal. Tsükliline struktuur paneb RGD järjestuse näitama ruumis kindlat nurka, mis suurendab oluliselt afiinsust integriini retseptori suhtes ja samal ajal parandab stabiilsust in vivo ning selle anti-proteaasi lagunemisvõime on parem kui lineaarsel RGD peptiidil.
2. Läbimurre prekliinilistes uuringutes
Prekliinilistes uuringutes on CYCLO (RGDFK) näidanud suurepärast sihtimist ja terapeutilist efektiivsust. ⁶⁸ Ga DOTA cyclo (RGDfK) PET kujutise sond näitas 1 tund pärast lisamist kasvaja kohas radioaktiivse omastamise 12,8-18,5% ID/g ja kasvaja/lihase suhet 12,5-28,6 kasvajaga loommudelil.¹⁷⁷ Lu-DOTA-tsüklo(RGDfK)Rinnavähi mudelis võib ühekordse annusega 111 MBq saavutada kasvaja kasvu pärssimise määra 78% ja olulist kaalulangust või. Melanoomi hiiremudelis vähenes kasvaja maht pärast 2-nädalast ravi 70% ilma luuüdi hematopoeetilise funktsiooni olulise inhibeerimiseta.
3. Varajane kliiniline uurimine
Praegu on CYCLO-l (RGDFK) põhinevad radiofarmatseutilised konjugaadid (RDC-d) jõudnud varasesse kliinilise uuringu etappi. PET-pildisondina kasutati ⁶⁸ Ga DOTA cyclo (RGDfK) edukalt kasvaja kahjustuste tuvastamiseks kaugelearenenud soliidkasvajaga patsientidel, kellel oli hea patsiendi taluvus ja tõsiste kõrvaltoimeteta. Praegu on käimas 177 Lu DOTA cyclo (RGDfK) I faasi kliiniline uuring kaugelearenenud integriinpositiivsete kasvajate raviks ja selle ohutus on esialgselt kinnitatud. Need uuringud on pannud olulise aluse CYCLO (RGDFK) kliinilisele kasutamisele.
Millised on CYCLO (RGDFK) läbilaskvuse ja jaotumise omadused kasvaja mikrokeskkonnas?
CYCLO-l (RGDFK) on kasvaja mikrokeskkonnas hea läbilaskvus ja sihipärased jaotusomadused, peamiselt integriin v 3 poolt vahendatud aktiivse sihtimismehhanismi kaudu, et saavutada kasvajakoe rikastamine.
1. Läbilaskvus ja jaotusomadused
Kasvajakoe rikastamise võime: CYCLO (RGDFK) näitab kasvajaga loommudelites olulist kasvaja sihtimist. Pärast 1-tunnist kasutamist radioaktiivne omastamine⁶⁸ Ga DOTA tsüklo (RGDfK)kasvaja kohas võib ulatuda 12,8-18,5% ID/g ja kasvaja/lihase suhe (T/M) võib ulatuda 12,5-28,6-ni, mis on oluliselt kõrgem kui normaalses koes. ¹⁷⁷ Lu-DOTA-tsüklo(RGDfK) poolväärtusaeg kasvajakoes pikeneb 12,5 tunnini, mis on kasulik kiirgusdoosi kogunemisel.
Organisatsioonilised jaotusomadused: Ravimite omastamine maksas, põrnas ja soolestikus on võrreldav kasvajate omaga, kuid neerude kaudu omastamine on suhteliselt madal (umbes 2,1–2,3% ID/g), mis näitab selle suurt sihtivust ja madalat neerutoksilisust. U87MG glioomi mudelis on radioaktiivne omastamine kasvaja kohas 5,6 korda suurem kui v 3-negatiivsetel kasvajatel.
Farmakokineetilised omadused: ⁶⁸ Ga DOTA cycl0 (RGDfK) vere kliirensi U87MG glioomi ja MDA-MB-435 rinnavähi ksenotransplantatsiooni mudelites oli kasvaja suurus lineaarselt seotud radioaktiivse märgistusaine kasvaja omastamisega.
2. Struktuuri optimeerimise mõju läbilaskvusele
PEGüülimise modifikatsioon: polüetüleenglükooli (PEG) rühmade kasutuselevõtt võib oluliselt parandada farmakokineetilisi omadusi. PEG-i vere kliirensi poolväärtusaeg{1}} on muudetud¹⁷⁷ Lu DOTA tsüklo (RGDfK)pikendati 1, 2 tunnilt 3, 5 tunnini ja kasvaja omastamise määr suurenes umbes 40%, samas kui normaalne maksakoe omastamise kiirus vähenes 30%.
Dimerisatsioonistrateegia: kaks DOTA tsüklo (RGDfK) molekuli ühendatakse läbi ühendusharu, moodustades dimeeri. Afiinsus v3 retseptori suhtes (IC5₀=0.8 nM) on oluliselt kõrgem kui monomeeril (IC5₀=5.2 nM). Kasvaja omastamine saavutab 18,5% ID/g, mis on 1,4 korda suurem kui monomeeril, ja vere kliirensi kiirus on aeglasem (poolväärtusaeg 1,8 tundi vs. 0,9 tundi).
PEG4-adapteri optimeerimine: kaks PEG4-adapterit RGD-motiivi vahel HYNIC-2PEG4 dimeeris (IC ₅₀=2.8 ± 0,5 nM) ja HYNIC-3PEG4 dimeeris (IC ₅₀{8}} ± 0,7 nM) parandasid märkimisväärselt sidumise terviklikkust v ja 3,7 ± 0,7 tugevam afiinsus võrreldes HYNIC-PEG4 dimeeriga (IC ₅₀=7.5 ± 2,3 nM).
3. Kliinilise rakenduse väljavaade
CYCLO-l (RGDFK) põhinev radiofarmatseutiline konjugaat (RDC) on jõudnud varasesse kliinilisse uuringusse. PET-pildisondina tuvastas GA-DOTA-Cyclo (RGDFK) edukalt kasvaja fookuse kaugelearenenud soliidkasvajatega patsientidel ja patsiendid olid hästi talutavad. Käimas on Lu-dota-Cyclo (RGDFK) I faasi kliiniline uuring kaugelearenenud integriin-positiivsete kasvajate ravis ja selle ohutust on esialgselt kontrollitud.
Need tulemused näitavad, et CYCLO-l (RGDFK) on kasvaja mikrokeskkonnas head läbilaskvus- ja jaotusomadused integriin v 3 vahendatud aktiivse sihtimismehhanismi kaudu, mis on oluline vahendmolekul kasvajale suunatud ravi ja molekulaarse pildistamise jaoks.
Millised on CYCLO (RGDFK) farmakokineetiliste uuringute piirangud kasvajale suunatud ravis?
Cyclo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys), suure -afiinsusega ja väga selektiivne integriin v 3 inhibiitor, näitab suurt potentsiaali sellistes valdkondades nagu kasvaja-sihtravi, molekulaarpildistamine ja koetehnoloogia. Selle tsükliline struktuur tagab suurepärase stabiilsuse ja sihtimisvõimalused ning lüsiini kõrvalahel hõlbustab funktsionaalset muutmist. Siiski on endiselt probleeme farmakokineetika ja selektiivsusega.
1. Ebapiisav in vivo metaboolne stabiilsus
c(RGDfK)peptidaasid lagundavad kergesti in vivo, mille tulemuseks on lühike poolväärtusaeg (umbes 0,5-1 tund), mis piirab selle kestvat toimeaega kehas. Kuigi tsükliline struktuur parandab stabiilsust võrreldes lineaarsete RGD peptiididega, seisab see siiski silmitsi proteaasi lagunemise väljakutsega. Prekliinilistes uuringutes näitas ¹³¹I-c(RGD)₂ farmakokineetiline analüüs jaotusfaasi -poolväärtusajaks (t1/2) 15,364 minutit ja eliminatsioonifaasi poolväärtusajaks (t1/2) 123,125 minutit, mis näitab ravimi kiiret kliirensit.
2. Sihtimise selektiivsus vajab parandamist
Mõned normaalsed koed (nt aktiveeritud vaskulaarsed endoteelirakud) ekspresseerivad ka v3 integriini madalat taset, mis võib viia sihtmärgist kõrvalekaldumiseni. Kuigi CYCLO-l (RGDFK) on kõrge afiinsus integriin v 3 suhtes (IC50 ligikaudu 0,94 nM), on sellel siiski ristreaktsioon teiste alatüüpidega, nagu integriin IIb 3, mis võib põhjustada kõrvaltoimeid, näiteks trombotsüütide agregatsiooni.
3. Farmakokineetiliste parameetrite individuaalne varieeruvus
Loommudelites on CYCLO (RGDFK) farmakokineetikal mitte-lineaarsed, sihtmärk-vahendatud kliirensi omadused, millel on olulised erinevused parameetrites, nagu kliirensi kiirus ja jaotusruumala erinevate indiviidide vahel. Näiteks 70 kg kaaluva isiku puhul hõlmavad peamised PK parameetrid kliirensi kiirust 7,28 ml/h, kesk- ja perifeerse sektsiooni Vd vastavalt 3,01 liitrit ja 1,18 liitrit ning lõplikku poolväärtusaega 19,3 päeva. Neid parameetreid mõjutavad sellised tegurid nagu kehakaal ning maksa- ja neerufunktsioon.
4. Kudede jaotumise omaduste piirangud
Kuigi CYCLO (RGDFK) omastamine kasvajakohtades on kõrge (kuni 12,8{3}}18,5% ID/g), on selle omastamine maksas, põrnas ja sooltes võrreldav kasvajate omaga, samas kui neerude omastamine on väiksem (ligikaudu 2,1–2,3% ID/g). See koe jaotusomadus võib viia ravimi akumuleerumiseni mittesihtkudedes, suurendades potentsiaalse toksilisuse riski.
5. Kliinilise tõlke väljakutsed
Praegu on enamik CYCLO (RGDFK) uuringuid prekliinilises staadiumis, kuna puuduvad ulatuslikud kliiniliste uuringute andmed{0}}, et kontrollida selle farmakokineetilisi omadusi inimestel. Lisaks vajavad põhiprobleemid, nagu ravimite läbilaskvus kasvaja mikrokeskkonnas, sihtkohtadega seondumise kineetika ja koostoimed teiste terapeutiliste ravimitega, veel põhjalikumat-uuringut.
Kuhu liigub selle edasine areng?
Ülaltoodud piirangute lahendamiseks optimeerivad teadlased selle farmakokineetilisi omadusi selliste strateegiate abil nagu keemiline modifitseerimine peptiidide stabiilsuse suurendamiseks, nanokandjate konstrueerimine, et kaitsta peptiide lagunemise eest, ja "tarkade reageerimisvõimeliste" RGD tsükliliste peptiidide väljatöötamine. Nad töötavad välja ka "kahe{1}}sihtmärgiga" tooteid, mis sihivad samaaegselt integriin v3 ja teisi kasvajamarkereid, et parandada sihtimise tõhusust madala ekspressioonitasemega kasvajate puhul.
Mitu{0}}sihtimisstrateegiat:Bispetsiifiliste või multispetsiifiliste molekulide väljatöötamine, mis sihivad samaaegselt integriin v 3 ja teisi kasvaja markereid (nagu EGFR, HER2), et parandada sihtimise tõhusust ja terapeutilist toimet.
Nutikad reageerivad ravimid:"Nutikate" tsükliliste RGD peptiidide konstrueerimine, mis vabastavad ravimeid kasvaja mikrokeskkonnas (nt madal pH, kõrge ensüümi aktiivsus), et vähendada toksilisi kõrvalmõjusid normaalsetele kudedele.
Kombineeritud ravi:CYCLO (RGDFK) kombineeritud rakenduse uurimine traditsiooniliste ravimeetoditega, nagu immunoteraapia, keemiaravi ja kiiritusravi, et saavutada sünergistlik mõju.
Individuaalne ravi:Integriini ekspressioonitasemete tuvastamise põhjal sõelutakse täppismeditsiini saavutamiseks CYCLO (RGDFK) sihtraviks sobivaid patsiendirühmi.
Miks valida meie CYCLO (RGDFK)?
Valiminec(RGDfK)alatesXi'ani ustav BioTech Co., Ltdei ole mitte ainult selle puhtuse tõttu 98,5% või suurem, vaid ka seetõttu, et see vastab rahvusvahelistele farmakopöa standarditele, nagu CP, USP ja EP. Lisaks kasutame praegu kõige arenenumat tootmistehnoloogiat, mis mitte ainult ei vasta peamiste ülemaailmsete turgude regulatiivsetele nõuetele, vaid vähendab ka tootmiskulusid. Võib rahuldada teie erinevat tüüpi arendus- ja katsetamisvajadusi.
Kui olete huvitatud meie toodetest või teil on meie artiklite kohta kriitilisi ettepanekuid või ei ole saadud toodetega täielikult rahul, võtke meiega ühendust kaE-post:sales6@faithfulbio.com; Meie meeskond on pühendunud klientide täieliku rahulolu tagamisele.