Kasvaja algpõhjus on see, et normaalsete rakkude oksüdatiivne hingamine asendub süsivesikute kääritamisega. Tavaolukorras on kõik inimese rakud kohustuslikud aeroobsed rakud, samas kui mõned kasvajarakud on anaeroobsed rakud. "
1966. aasta Nobeli preemia konverentsil kirjeldas Otto Warburg oma teooriat lühidalt kui "kasvaja on ainevahetushaigus". Tänapäeval on kasvajavastaste ravimite uurimisel domineerinud "individualiseeritud teraapia", mille eesmärk on leida ravimeid, mis võivad pärssida kasvajarakkude proliferatsiooniga seotud spetsiifilist molekulaarset aktiivsust. Inimese kromosoomide järjestamise ja spetsiifiliste kasvajate geneetilise tundlikkuse geenide tuvastamisega on leitud palju ravimeid, mis on suunatud spetsiifilistele mutantgeenidele või geeniproduktidele.
Kuna spetsiifilised geeniklastrid või geenimutatsioonid ei ole igat tüüpi kasvajate jaoks vajalikud, on vaja leida spetsiifilised biomarkerid, et teha kindlaks, millised patsiendid saavad ravist kasu. Kui aga pahaloomuline kasvaja on "mitokondriaalse düsfunktsiooni tagajärg", nagu Warburg kirjeldas, põhjustab ATP sünteesi pärssimine kääritamise kompenseerivat suurenemist, seega on kasvaja haigus, mille käivitab energia tasakaalustamatus.
See ainevahetuse seisukoht on vastuolus praeguse peavoolu seisukohaga, mille kohaselt on polügeensed mutatsioonid erinevat tüüpi haiguste aluseks. Warburgi mõtteviisi kohaselt on geenimutatsioon kasvaja kuriteopaigas vaid kõrvaltvaataja, "tõelised kurjategijad" aga käärivad ja pääsevad seaduse eest, kuid Warburg pole selle analüüsi autentsust kontrollinud.
Lühidalt öeldes vallandas pöördumatu mitokondriaalne düsfunktsioon rea geenimutatsiooni ahelreaktsioone, mis soodustasid oluliselt "paremuselt teist" ATP tootmisrežiimi - glükolüüsi. Tõepoolest, geenimutatsiooni peetakse tavaliselt kasvaja esinemise algpõhjuseks, kuid geenimutatsioon võib olla metaboolse ja energia tasakaalustamatuse või kompenseeriva reaktsiooni tagajärg.
Laiendatud, kuigi Warburg ei öelnud otseselt, et HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 ja PI3K/Akt/mTOR mutatsioon või üleekspressioon soodustas otseselt või kaudselt glükolüütilist metabolismi, geenimutatsiooni. võib tuumorigeneesis mängida pigem "teist rolli" kui "reeturi rolli". Kuna sellised tegurid nagu HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 ja PI3K/Akt/mTOR mängivad glükolüütilises metabolismis olulist rolli.
Hüpoksiakeskkonnas valivad kasvajarakud glükolüüsi metabolismi sisse lülitamise ja angiogeensete tegurite ekspressiooni ülesreguleerimise, mis lõppkokkuvõttes soodustab kasvajate esinemist ja metastaase. Ilmselgelt moodustus lõpuks nõiaring, mis põhineb pigem ATP allikal kui oksüdatiivsel fosforüülimisel. Huvitav on see, et mõned kasvajad võivad siiski valida glükolüüsi metabolismi, et saada rohkem energiavaluutat ATP, mis käivitab teatud määral pahaloomulise kasvaja fenotüübi.
Terapeutilises vaatepunktis kaldus imatiniib, mis oli kunagi nn suunatud inhibiitor, oma algsetest sihtmärkidest – glükoosi transporteri -1(GLUT-1) ja glükoosi -6- fosfaatdehüdrogenaasi (G6PD) – kõrvale kaldus. kliinilises rakenduses, mistõttu kaotas see ka võime häirida raku energia metabolismi. On näha, et individualiseeritud geenimeditsiini väljatöötamine ei ole pakkunud tõhusaid kasvajavastaseid strateegiaid.
Lisaks usuvad paljud teadlased, nagu Seyfried, et mis tahes "vastupidine teooria", nagu Warburgi efekt, muutub paratamatult marginaalseks teaduseks, kui see kaldub kõrvale praeguse peavoolu uurimistöö geenikeskuse raamistikust. Kasvaja energia metabolismile suunatud kasvajavastaste ravimite uurimis- ja arendusprotsess on täielikult arenenud molekulaarsel tasandil "nõiajahiks".
Kasvaja arengu algpõhjus seisneb selles, et normaalsete rakkude oksüdatiivne hingamine asendub süsivesikute kääritamisega. Tavaolukorras on kõik inimese rakud spetsiaalsed aeroobsed rakud, samas kui mõned kasvajarakud on anaeroobsed rakud
1966. aasta Nobeli preemia konverentsil võttis Otto Warburg oma teooria kokku, et "kasvajad on ainevahetushaigus". Tänapäeval on kasvajavastaste ravimite uurimisel domineerinud "personaliseeritud ravi", mille eesmärk on leida ravimeid, mis võivad pärssida kasvajarakkude proliferatsiooniga seotud spetsiifilist molekulaarset aktiivsust. Inimese kromosoomide järjestamise ja spetsiifiliste kasvajate geneetilise tundlikkuse geenide tuvastamisega on avastatud mitmesuguseid ravimeid, mis on suunatud spetsiifilistele muteerunud geenidele või geeniproduktidele.
Kuna spetsiifilised geeniklastrid või mutatsioonid ei ole igat tüüpi kasvajate tekkeks vajalikud, on vaja otsida spetsiifilisi biomarkereid, et teha kindlaks, millised patsiendid saavad ravist kasu. Kui pahaloomulised kasvajad on aga Warburgi kirjeldatud mitokondriaalse düsfunktsiooni tagajärg, võib ATP sünteesi pärssimine põhjustada fermentatsiooni kompenseerivat suurenemist, muutes kasvajad energia tasakaalustamatusest põhjustatud haiguseks.
See metaboolne perspektiiv on vastuolus praeguse peavoolu vaatega, mille kohaselt on polügeensed mutatsioonid erinevat tüüpi haiguste esinemise aluseks. Warburgi mõtteviisi kohaselt on geneetilised mutatsioonid ainult "kõrvalseisjad" "kuriteopaigal", kus kasvajad tekivad, samal ajal kui "tõelised kurjategijad" käärivad ja pääsevad seadusest välja. Kuid Warburg ei kontrollinud selle analüütilise lähenemisviisi autentsust.
Lühidalt öeldes vallandab pöördumatu mitokondriaalne düsfunktsioon geenimutatsioonide ahelreaktsiooni, mis soodustab suuresti "paremuselt teist" ATP tootmisrežiimi – glükolüüsi. Tõepoolest, geneetilisi mutatsioone peetakse sageli kasvaja arengu algpõhjuseks, kuid need võivad olla metaboolse ja energia tasakaalustamatuse või kompenseerivate reaktsioonide tagajärg.
Ehkki Warburg ei väitnud otseselt, et HIF-1-, myc, ras, IGF-1 ja PI3K/Akt/mTOR geenide mutatsioonid või üleekspressioon soodustavad otseselt või kaudselt glükolüüsi metabolismi, võivad geenimutatsioonid mängida. pigem "suuruselt teine roll" kui "siseringi roll" tuumorigeneesis. Kuna sellised tegurid nagu HIF-1-, c-myc, ras, IGF-1 ja PI3K/Akt/mTOR mängivad glükolüütilises metabolismis olulist rolli.
Hüpoksilistes tingimustes valivad kasvajarakud glükolüütilise metabolismi aktiveerimise ja angiogeensete tegurite ekspressiooni ülesreguleerimise, soodustades lõpuks kasvaja esinemist ja metastaase. On ilmne, et lõpuks on tekkinud nõiaring, mis põhineb pigem ATP allikatel kui oksüdatiivsel fosforüülimisel. Huvitav on see, et mõned kasvajad võivad ikkagi valida glükolüüsi metabolismi aeroobses olekus, et saada rohkem energiat ATP-d, mis teatud määral vallandab pahaloomulise kasvaja fenotüübi.
Terapeutilises perspektiivis on niinimetatud suunatud inhibiitor imatiniib kliinilistes rakendustes oma algsest sihtmärgiks olevast glükoosi transporterist-1 (GLUT) kõrvale kaldunud.
Lisaks glükolüüsile tuginemisele vajavad kasvajarakud ka glutamiini. Sarnaselt glükoosiga on glutamiin ka täiendav aine, mis võib pakkuda Krebsi tsükli (trikarboksüülhappe tsükli) jaoks energia lähteaineid, nagu oksaloatsetaat.
Glükolüüsi ja glutamiini metabolismi põhjustatud rakusisese süsiniku voo suurenemise tõttu aktiveerib Krebsi tsükli prekursor-vaheühendite agregatsioon teise metaboolse raja, pentoosfosfaadi raja.
Pentoosfosfaadi rada võib toota suures koguses NADPH-d, mis võib vähendada glutatiooni ja leevendada oksüdatiivse stressi taset rakkudes. Lisaks võib pentoosfosfaadi rada toota suures koguses riboos-5-fosfaati, mis on nukleiinhapete biosünteesi oluline komponentmolekul.
Seistes silmitsi kemoteraapiast ja kiiritusravist põhjustatud genotoksilise stressiga, peavad kasvajad selle keskkonnaga kohanema ja käivitama enesekaitsemehhanismid, sealhulgas ravimite väljavoolu, DNA kahjustuste parandamise, ellujäämisega seotud geeniekspressiooni ülesreguleerimise, apoptoosivastase toime ja rakkude aktiveerimise. rakusisene elussignaali rada. Kõik need elutegevused vajavad palju pidevat ATP-varustust.
Kõik ülaltoodud kohanemis-/kaitsestrateegiad peavad ristsiduma ATP tootmisega seotud teid, näiteks aeroobse glükolüüsi / glutamiini metabolismi / pentoosfosfaadi rada. Nende metaboolsete radade tootlikkuse efektiivsus on aga palju madalam kui oksüdatiivse fosforüülimise oma. Kui nõudlus ATP järele ületab pakkumise, tekib "energiadefitsiit". Sel ajal on kasvajatel kolm toimetulekustrateegiat: ATP tootmise suurendamine ja ATP "täiendamine" autofagia kaudu või ATP tarbimise vähendamine.
ATP pakkumise vähenemisega piiratakse paljusid rakutegevusi, näiteks ATP-sõltuva mitme ravimiresistentsuse pumba vahendatud ravimite väljavool ja kasvaja supressorgeenide, nagu p53, epigeneetiline vaigistamine. Chen et al. leidis, et energiapiirangu mimeetikumid (2-desoksüglükoos ja 3-bromoprüuvaat) võivad uuesti aktiveerida KLF6 vaikse kasvaja supressorgeeni.
Zhou et al. leidis, et ravimiresistentsete kasvajarakkude kemosensitiivsus suurenes, kui ATP oli ammendatud, samas kui ravimitundlike kasvajarakkude kemoresistentsus suurenes eksogeense ATP tarnimisel. Võrreldes normaalsete koerakkudega vajavad kasvajarakud rohkem ATP-d, kuid nende paindlikkus energiaallikate vahetamisel on halb. Seetõttu võib ATP taseme vähendamine glükolüüsi inhibeerimise teel kasvajarakke selektiivselt tappa.
See toob kaasa "ellujäämine on olulisem kui kasv" ja omandatud tolerantsi. Sellest strateegiast on sarnaselt Warburgi efektiga saanud ühtne kasvajaravi standard ning see on ka kasvajaravi strateegia muutmise aluseks ja põhjuseks. Kasvaja ravistrateegiate uurimine ei tohiks siiski piirduda metabolismi endaga, vaid seda tuleks läbi viia kogu ATP ja NADH tootmise vaatenurgast.
See ei ole darwinistlik eelis ja kasvaja sõltuvus käärimisest võib ebapiisava energiavarustuse tingimustes olla vaid abitu käik, mis on võrreldes normaalsete kudedega ebasoodsas konkurentsis. Seetõttu saab seda kasvaja puudujääki rakendada ravi tasemel, eriti keemiaravi tundlikkuse parandamiseks.
Varasemad kasvaja kemoteraapia strateegiad ebaõnnestusid sageli madala kemosensitiivsuse tõttu. Nüüd on olemas meetodid kasvajate kemosensitiivsuse parandamiseks ning kasvajaravist on saanud krooniline ja ravitav haigus ning seda saab pildistada tehneetsium 99m (99mTc)-metoksüisobutüülisotsüaniidi (sestamibi) skanneriga.
Metoksüisobutüülisonitriil on ATp-st sõltuva P-glükoproteiini pumba (Pgp, kodeeritud MDR-1 geeni poolt) substraat. See radionukliidide kuvamisaine suudab tuvastada Pgp inhibeerimise, peegeldades seega kasvajate kemoteraapia tundlikkust võrreldes algtasemega. Selle pildistamismeetodi järgi saab "ATP järgimise" ülesande edukalt täita.
2. Glükoosi metabolism
2.1 glükoosi transporteri inhibiitorid
Kuna glükoos on polaarne ja hüdrofiilne, ei suuda see tungida läbi hüdrofoobse rakumembraani, mistõttu on vaja spetsiaalset transmembraanset transporterit – glükoosi transportijat (GLUT). GLUT ekspressioon kasvajarakkudes oli oluliselt ülesreguleeritud, mis näitas, et kasvajarakud kasutasid peamise ATP energiaallikana glükoosi. Kasvaja poolt tarbitud suur kogus glükoosi suurendab paratamatult glükoosi tarbimist ja lõpuks süvendab glükoosi metabolismi.
On leitud, et ATP üleekspressioon on tihedalt seotud kasvajate pahaloomulisuse, invasiivsuse ja halva prognoosiga. Loetlesime mitmesuguseid GLUT-1 inhibiitoreid, nagu pöördumatud inhibiitorid (WZB117 ja floretiin floretiin), diklofenak (diklofenak), apigegniin, fasentiin, STF-31 ja ritonaviir, kliiniliselt heaks kiidetud ravim.
WZB117 ja Phloretin on GLUT1 pöördumatud inhibiitorid, mis võivad oluliselt vähendada glükoosi tarbimist ja rakusisest ATP taset, pärssides seega glükolüüsi ja rakkude kasvu. Eksogeense ATP täiendamine võib leevendada WZB117--indutseeritud kasvajarakkude tsütotoksilisust, mis näitab, et GLUT inhibiitorid, nagu WZB117, võivad pärssida kasvajarakkude kasvu, vähendades rakusisest ATP taset.
Diklofenakil pole mitte ainult põletikuvastast ja kasvajavastast toimet (vahendatud COX-1 ja COX-2 poolt), vaid see on ka GLUT-1 inhibiitor. Hiljutised uuringud on näidanud, et diklofenak võib tõhusalt pärssida melanoomirakkude glükoosi omastamist. Sarnaselt diklofenakiga on apigeniin, looduslik flavonoid, samuti GLUT-1 inhibiitor.
Varem spekuleeriti, et apigeniin võib avaldada oma kasvajavastast toimet rakutsükli peatamise kaudu, kuid hiljutised uuringud on leidnud, et apigeniin võib oluliselt pärssida GLUT-1 ekspressiooni, vähendades seega inimese kõhunäärmevähirakkude glükoositarbimist. Kliiniliste uuringute ametlikku veebisaiti vaadates võime leida, et on olemas kliiniline uuring (NCT00609310), mille eesmärk on uurida apigeniini mõju kolorektaalse vähi kordumisele, kuid seda uuringut pole veel läbi viidud.
Epidemioloogilised uuringud on leidnud, et HIV-vastane kokteil võib oluliselt vähendada mõnede kasvajate esinemissagedust ja HIV proteaasi inhibiitoritel on kasvajavastane toime? On leitud, et ritonaviir võib indutseerida hulgimüeloomirakkude (McBrayer) ja munasarjavähirakkude (Kumar) apoptoosi. Glükoosi transporterite (GLUT 1 ja GLUT 3) kõrge ekspressioon munasarjavähi kudedes on tihedalt seotud halva prognoosiga.
Kuigi ritonaviiri apoptoosi indutseeriv toime munasarjavähi rakkudele võib olla seotud PI3K/Akt raja inhibeerimisega, on tõendeid selle kohta, et ritonaviir võib inhibeerida insuliinist sõltuvat GLUT4 aktiivsust. Hulgimüeloomi rakkude uurimistulemused näitavad, et GLUT8 ja GLUT11 on vajalikud rakkude proliferatsiooniks ja ellujäämiseks ning GLUT4 on vajalik raku glükoosi metabolismiks (ATP tootmine).
In vivo uuringud on leidnud, et glükoosi transporteri inhibeerimine võib ATp-sõltuva P-glükoproteiini pumba taset alla reguleerida, suurendades seega kasvajarakkude kemosensitiivsust. Ritonaviir võib suurendada hulgimüeloomi rakkude tundlikkust doksorubitsiini suhtes. Mõned kasvajarakud on daunorubitsiini suhtes resistentsed P-glükoproteiini üleekspressiooni tõttu. Glüc-1 inhibiitor floretiin võib vähendada nende kasvajarakkude resistentsust daunorubitsiini suhtes.
Võrreldes ülalmainitud molekulidega, millel on nõrk sihtmärk GLUT-1 või keeruka toimemehhanismiga looduslike saadustega, on fasentiin GLUT-1 väikemolekulaarne selektiivne inhibiitor. On leitud, et fasentiin võib seonduda glükoositransporterite spetsiifiliste saitidega, piirates rakkude glükoosi ja toitainete omastamist, suurendades seega rakkude tundlikkust FAS-i ja tuumori nekroosifaktori apoptoosi indutseeriva ligandi (TRAIL) suhtes.
Kuigi fasentiin ei saa iseenesest rakusurma esile kutsuda, on see hea algus tõhusate ebaloomulike produktide glükoositransporteri inhibiitorite leidmiseks, nagu STF{0}}, millel on sünteetiline surmav toime.
2.2 Glükoosi transporter -1 ja neerurakk-kartsinoom
Neerurakk-kartsinoom (RCC) on parim näide sellest, et metaboolne rada mängib kasvajas olulist rolli. Neerurakk-kartsinoom on tüüpiline hüpoksiline kasvaja, mis sõltub peamiselt glükolüüsist ATP saamiseks. Näiteks tuumori supressor-suktsinaatdehüdrogenaasi (SDH) ja fumaraathüdrataasi (FH) inhibeerimine või talitlushäire põhjustab allavoolu substraatide (suktsinaadi ja fumaraadi) agregatsiooni.
Need on metaboolsed signaalained ja võivad pärssida prolüülhüdroksülaasi (PHD) aktiivsust. Need hüdroksülaasid on vajalikud HIF-1 kuhjumise vältimiseks. HIF-1 akumuleerumine võib indutseerida VEGF, TGF-, PDGF, GLUT1 ja EPO geenide üleekspressiooni, soodustades seega angiogeneesi, rakkude diferentseerumist, rakkude migratsiooni ja rakkude proliferatsiooni. Eelkõige muudab GLUT1 üleekspressioon kasvajarakud glükoosist sõltuvusse.
Neerurakk-kartsinoom on täiskasvanutel kõige levinum neeruvähk, moodustades ligikaudu 90-95%. Neerurakk-kartsinoomi rakud on keemiaravi, kiiritusravi ja immunoteraapia suhtes väga vastupidavad. Hiljuti on läbimurdeid teinud uued sihipärased terapeutilised ravimid, nagu Sutent ja Nexavar.
Enamikul neerurakk-kartsinoomiga patsientidel on kasvaja supressorgeen von Hippel-Lindau (VHL) inaktiveeritud, mis põhjustab HIF-1 akumuleerumist ja kasvajarakkude suurt sõltuvust GLUT1-st. Seetõttu saame inaktiveeritud VHL-iga neerurakulise kartsinoomiga patsientide raviks kujundada sünteetilise toksilisusega GLUT1 inhibiitoreid.
STF-31 on väikese molekuliga GLUT1 inhibiitor, millel on suur transformatsioonipotentsiaal, eriti VHL-i poolt inaktiveeritud kasvajarakkude puhul. Loommudeli uuringud näitavad, et STF-31 võib VHL-st sõltuval viisil pärssida glükoositarbimist ja ATP tootmist, kutsudes seega esile rakusurma ja pärssides lõpuks kasvaja kasvu. Kuna GLUT-retseptorid eksisteerivad ka normaalsetes kudedes, võivad GLUT-i inhibiitorite suured annused põhjustada süsteemset toksilisust.
Madala annusega GLUT inhibiitorid võivad aga parandada rakkude tundlikkust keemiaravi ravimite suhtes, vähendades ATP taset ja reguleerides MDR transporterite ekspressioonitaset, kuid nad ei põhjusta süsteemset toksilisust. Seetõttu võib väikese annusega ravimite puhul kombineerida GLUT-i inhibiitoreid ja tsütotoksilisi ravimeid, et vältida ja ravida keemiaravi resistentsust.
2.3 Heksooskinaasi inhibiitorid
Kui glükoos läbib rakumembraani ja siseneb tsütoplasmasse, toimub see fosforüülimisel, mille tulemusena moodustub glükoos--6- fosfaat (G6P). See on glükolüüsi esimene oluline samm, mida katalüüsib heksokinaas. Heksokinaas muudab ioniseerimata glükoosi fosforüülimise teel glükoos--6- fosfaadiks. Glükoosi -6- fosfaat ei ole glükoosi transporteri substraat, seega jääb glükoos rakkudesse kinni.
Lonidamiin on indooli derivaat, mida kasutatakse suukaudse heksokinaasi inhibiitorina ja trüpanosoomivastase ravimina. On leitud, et lonidamiinil on kasvajavastane toime, mis võib heksokinaasi mitokondritest lahti siduda, ning see on jõudnud prekliinilise ja kliinilise katsefaasi. Kliiniliste katsete tulemused näitavad, et lonidamiini ravitoime üksi ei ole ilmne.
Siiski on lonidamiini ravimite ja keemiaravi kombinatsioon efektiivne. Näiteks lonidamiini ja epirubitsiini kombinatsioon võib leevendada rinnavähi ravimiresistentsust epirubitsiini suhtes. Lonidamiin võib parandada ka munasarjavähi ja kopsuvähi kemosensitiivsust. Kuigi tulemused on rõõmustavad, ei ole need ranged, mis näitab, et on vaja täiendavaid uuringuid.
Pahaloomuline glioom on kasvaja, mis sõltub glükolüüsist, nii et kas mitokondriaalselt seotud heksokinaasi saab kasutada lonidamiini ravi sihtmärgina? Kliinilised uuringud on leidnud, et lonidamiin kui kiiritusravi sensibilisaator ja radiokeemiaravi sensibilisaator (XRT ja temisolamiid) võib tõhusalt ravida pahaloomulist glioomi ja parandada kasvajaga patsientide elulemust.
Hiljuti on lonidamiini kasutatud eesnäärme healoomulise suurenemise ravis, kuid ravi käigus tekkis ravimitega seotud hepatotoksilisus, mistõttu sellega seotud raviuuringud peatati. Otsing näitab, et lonidamiini kliinilisi uuringuid ei ole käimas. Inimeste huvi lonidamiini vastu pole aga vähenenud ning selle mürgisust organites üritatakse vähendada ravimvormi muutes.
2- desoksü-D-glükoos (2-DG) ja 3- bromopüroviinamarihape (3-BP) on heksokinaasi II väikemolekulaarsed inhibiitorid, mis võivad suurendada rakkude tundlikkust keemiaravi ravimitele, vähendades rakusisest ATP taset. 2- desoksü-D-glükoos on glükoosi analoog, mis võib siseneda rakkudesse ja moodustada fosforüülimise teel 2-DG-P. Kuid 2-DG-P on "lõpetav" aine, mis ei saa osaleda edasistes metaboolsetes reaktsioonides, blokeerides seega glükolüüsi.
In vivo uuringud on leidnud, et ainult 2- desoksü-D-glükoosi terapeutiline toime on väga piiratud, kuna endogeenne glükoos konkureerib sellega heksokinaasi aktiivse saidi pärast. Kui aga 2- desoksü-D-glükoosi kasutatakse kombinatsioonis adriamütsiini ja paklitakseeliga, võib see oluliselt suurendada viimase kasvajavastast toimet ning selle mehhanism võib olla seotud rakusisese ATP taseme languse ja inhibeerimisega. mitme ravimiresistentsuse pumbast, sest ravimi väljavool nõuab palju ATP-d.
Trastuzumab on humaniseeritud ErbB2 vastane monoklonaalne antikeha ja on leitud, et see võib tõhusalt leevendada ErbB2-positiivse rinnavähiga patsientide seisundit. Siiski ilmneb ravi käigus omandatud resistentsus trastuzumabi suhtes, mis on trastuzumabi peamine puudus. Hiljutised tõendid näitavad, et kasvaja ravimiresistentsus trastuzumabi suhtes on peamiselt seotud glükoosi tarbimise ja piimhappe tootmise suurenemisega.
On leitud, et 2- desoksü-D-glükoos võib suurendada trastuzumabi suhtes resistentsete rakkude tundlikkust trastuzumabi suhtes, mis näitab, et kombineeritud ravi võib olla tõhus rinnavähi ravistrateegia. Praegu on 2- desoksü-D-glükoos jõudnud I faasi kliinilisse uuringusse, mis on hästi talutav ja vähem toksiline.
3- bromopüruvaat (3-BP) on püruvaadi analoog ning heksokinaasi ja 3- glütseraldehüüdfosfaatdehüdrogenaasi inhibiitor, mis mängivad olulist rolli glükolüüsis. Prekliinilistes uuringutes on leitud, et 3-BrPA-l on maksaarteri perfusiooni teel manustamisel hea terapeutiline toime intrahepaatilistele ja ekstrahepaatilistele kasvajatele ning sellel puudub ilmne toksilisus.
Cardaci ja teised uuringud on leidnud, et 3-BP võib mängida toksilist rolli, pärssides glutamiini metabolismi, mis on kasvajarakkude jaoks veel üks mitte-mitokondriaalne ATP energiaallikas. Kuigi glutamiin võib kasvajarakkudes glükoosi asendada, on 3-BP siiski tugev tsütotoksilisus in vitro ilma glutamiinita.
2.4 püruvaatkinaasi M2 (PKM2) inhibeerimine
Glükolüüsi eelviimast etappi katalüüsib püruvaatkinaas ja fosfoenoolpüruvaat (PEP) muundatakse püruvaadiks. Püruvaatkinaasil on neli alatüüpi: L, R, M1 ja M2, mille hulgas M2 on kasvajarakkudes püruvaatkinaasi peamine alatüüp. Huvitav on see, et võrreldes teiste püruvaatkinaasi alatüüpidega on PKM2 (püruvaatkinaasi M2) aktiivsus väga madal, mis põhjustab glükolüüsis ülesvoolu vaheühendite akumuleerumist.
Neid vaheühendeid saab pentoosfosfaadi raja kaudu muuta makromolekulaarse sünteesi substraatideks, nagu riboos--5- fosfaat. Kuigi PKM2 inhibeerimine pärsib kasvaja arengut, on PKM2 katalüüs fosfoenoolpüruvaadiks püruvaadiks ATP tootmise võtmeetapp ja oluline energia homöostaasi säilitamiseks.
Šikoniin on traditsioonilise hiina meditsiini naftokinooni derivaat, millel on kasvajavastane toime. Šikoniin inhibeerib PKM2 ekspressiooni kasvajarakkudes, tekitades reaktiivseid hapnikuühendeid (ROS) ja spetsiifiline mehhanism võib olla seotud tsüstiinijäägi oksüdeerumisega positsioonis 358. Šikoniini uurimine põievähi ravis on jõudnud teise kliinilise etapini. etapis, kuid seni puudub andmearuanne.
Kuna M2 alatüüpi püruvaadi kinaas on kasvajarakkudes tavalisem kui normaalsetes kudedes, on PKM2 muutunud potentsiaalseks ravimteraapia sihtmärgiks. Väikemolekulaarsete ravimite Qualcommi sõeluuring MTT meetodil näitas, et inhibeerimismäär oli 50% ja molekulide tabamusmäär oli umbes 7%. Kuigi PKM2 inhibiitor on leitud, on selle selektiivsus M1 alatüübi püruvaatkinaasi suhtes halb.
Teoreetiliselt võivad väga tõhusad PKM2 inhibiitorid täielikult inhibeerida glükolüütilist metabolismi ja ATP tootmist. Nendel halvasti selektiivsetel PKM2 inhibiitoritel võib aga olla hea sihtmärk teistele püruvaatkinaasi alatüüpidele või neid võib kasutada koos teiste tsütotoksiliste ravimitega.
Shikonin ja selle analoogid (nagu alkaniini Lithospermum Red) on looduslikud värvained ja toidulisandid, mida on Hiinas traditsioonilises hiina meditsiinis kasutatud juba aastaid. Leiti, et šikoniin ja šikoniin võivad tõhusalt inhibeerida PKM2, kuid neil ei olnud pärssivat toimet PKM1-le ega püruvaatkinaasile -L (PKL), piirates seega glükolüüsi ja ATP tootmist. Neil kahel molekulaarsel ravimil on kemopreventiivne toime inimese nahavähirakkudele. Siiski puuduvad Ameerika Ühendriikides šikoniini ja šikoniini kliinilised uuringud.
Vanade ravimite uue kasutamise kohta on hea näide. orlistat on seedetrakti lipaasi ja rasvhapete süntaasi (FASN) inhibiitor, mida kasutatakse peamiselt kehakaalu langetamiseks. Uuringud on aga leidnud, et Orlistatil on ka kasvajavastane toime. Hiljuti leiti, et orlistat võib pärssida munasarjavähirakkude (SKOV3) PKM2 aktiivsust, mis näitab, et sellel on potentsiaalne rakendusväärtus munasarjavähi ravis.
3. pentoosfosfaadi rada
3.1 Glükoosi -6- fosfaatdehüdrogenaasi inhibiitor
Glükoosi -6- fosfaatdehüdrogenaas (G6PD) on kasvajarakkude peamine antioksüdantne ensüüm, mis suudab säilitada glutatiooni (GSH) taset, et vältida rakkude kahjustamist ROS-i poolt. Glutatiooni aktiivsuse kogumi regenereerimine sõltub NADPH redutseerimisvõimest ja kasvajarakud peavad säilitama glutatiooni redutseerimise kõrge taseme, et kaitsta rakke ROS-i toksilise toime eest.
Seetõttu võib glükoosi -6- fosfaatdehüdrogenaasi inhibeerimisel olla katastroofiline mõju ja ROS-i tase on kontrolli alt väljas, soodustades seega rakusurma. Kuigi juba 1960. aastal teatati, et steroidid võivad inhibeerida glükoosi -6- fosfaatdehüdrogenaasi, ei ole kasvajavastastes uuringutes glükoosi -6- fosfaatdehüdrogenaasi inhibiitoreid palju.
Seni on enamik glükoosi -6- fosfaatdehüdrogenaasi inhibiitoreid peamiselt steroidid, sealhulgas endogeenne dehüdroepiandrosteroon (DHEA) ja katehhiingallaadid. 6- aminonikotiinamiid ja bromofenoolid, merevetikate looduslikud saadused, on samuti selektiivsed ja pöörduvad glükoosi -6- fosfaatdehüdrogenaasi inhibiitorid.
Glükoosi -6- fosfaatdehüdrogenaasi tähtsuse suurenemisega kasvajavastases ravis on uuringute fookus nihkunud sellele, kuidas leida tõhusamaid DHEA analooge. Mitme ravimiresistentsuse (MDR) moodustumine kasvajarakkudes on seotud ravimi väljavoolupumba aktiveerimisega.
Leiti, et ravimite väljavoolupumpade MRP1 ja MRP2 ülesreguleerimine doksorubitsiiniresistentsetes kolorektaalvähirakkudes oli seotud glükoosi -6- fosfaatdehüdrogenaasi aktiivsuse, pentoosfosfaadi raja taseme ja intratsellulaarse glutatiooni taseme tõusuga. Need andmed näitavad, et glükoosi -6- fosfaatdehüdrogenaasi inhibeerimine võib inaktiveerida kasvajarakkude ravimi väljavoolupumba, suurendades seega HT-29DX rakkude tundlikkust doksorubitsiini suhtes.
RRx-001 võib pärssida histooni deatsetülaasi (HDAC) ja DNA metüültransferaasi aktiivsust ning see on uudne kasvajavastane ühend, mis on jõudnud kliiniliste uuringute esimesse faasi. RRx-001 on elektrofiil, mis võib seostuda glutatiooni ja desoksühemoglobiini nukleofiilsete tioolrühmadega.
RRx{1}} kasvajavastane mehhanism võib olla seotud reaktiivsete hapnikuliikide ja reaktiivsete lämmastikuliikide (RONS) suurenemisega kasvajarakkudes. Tsüsteiinist sõltuv ensüüm on eriti tundlik oksüdatiivsete modifikatsioonide/kahjustuste suhtes ja selle aktiivses kohas olev tsüsteiinijääk on vajalik katalüütiliseks reaktsiooniks, mistõttu võib see aktiivse hapniku reguleerimise kaudu inhibeerida glükoosi -6- fosfaatdehüdrogenaasi (G6PD).
RRx-001 on võimas ja väga selektiivne glükoosi -6- fosfaatdehüdrogenaasi inhibiitor kasvajarakkudes ning kasvajarakud on tundlikumad, kui nad tekitavad RRx-001 poolt toodetud oksiidi. Samamoodi võib RRx-001 inhibeerida ka püruvaatkinaasi M2 aktiivsust reaktiivsete hapnikuliikide kaudu.
Kliinilise uuringu esimeses faasis paranes 25 kaugelearenenud metastaatilise kasvajaga patsiendil pärast RRx-001 eelravi oluliselt paranemist ning olulist süsteemset toksilisust ei ilmnenud, mis näitas, et RRx-001 oli kasvajarakkudele toksilisem. . ATP tase on keemiaravi ravimiresistentsuse peamine määraja. On leitud, et RRx-001 võib suurendada järgneva keemiaravi efektiivsust, sealhulgas neljal kolorektaalse vähiga patsiendil ja ühel mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendil.
See uurimistulemus võib olla vastuolus varasema hüpoteesiga, et "keemiaravi resistentsus on pöördumatu" ja tundlikkuse resensibiliseerimine võib olla uus vähiravi meetod.
4. Glutamiini metabolism
4.1 Glutamiini transporter
Kasvajarakud on eriti sõltuvuses kahest toitainest, nimelt glükoosist ja glutamiinist. Glutamiin on inimkehas enim ringlev aminohape. Glutamiin võib pärast ainevahetust muutuda -ketoglutaarhappeks ja -ketoglutaarhape on Krebsi tsükli vaheprodukt. Krebsi tsükkel mitte ainult ei paku rakkudele ATP-d, vaid pakub ka makromolekulaarse sünteesi eelkäijaid, nagu õunhape glükoneogeneesiks, NADH oksüdatiivseks fosforüülimiseks ja suktsinüül-CoA heemi sünteesiks.
Nende hulgas on Krebsi tsükli normaalseks toimimiseks vajalikud anapleurootilised reaktsioonid. Kuigi normaalsed rakud kasutavad glutamiini ainevahetuseks harva, võivad kasvajad täiendada glutamiini metabolismiga seotud vaheühendeid Krebsi tsüklisse. Lisaks on glutamiin redutseeritud glutatiooni (GSH) eelkäija.
Nii tamoksifeen kui ka raloksifeen võivad blokeerida glutamiini omastamist rakus, inhibeerides glutamiini transporterit (ASCT2), vähendades seega rakusisese glutatiooni taset ja tekitades teatud tsütotoksilisust. Kuid eksogeense N-atsetüül-L-tsüsteiini (N-atsetüül-L-tsüsteiini) ja östradiooli (17-beeta-östradiooli) lisamisega saab tõsta rakusisest glutatiooni taset, mis võib leevendada kahe ülaltoodud ravimi tsütotoksilisust. Glutamiini analoogid atsivitsiin ja 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUTSIIN (DON) võivad inhibeerida glutamiini metabolismi, inhibeerides seega oluliselt kasvajarakke in vitro ja in vivo. Kuid nende vähese selektiivsuse ja kõrge toksilisuse tõttu ei ole nad veel jõudnud kliinilise uuringu etappi. 5. Autofagia inhibeerimine Toitainete puudumise tingimustes kasutavad ja eraldavad kasvajarakud metaboolsete reaktsioonide jaoks mõningaid bioloogilisi makromolekule. Autofagia on enesetäiendamise viis ATP normaalse taseme hoidmiseks, vähendades seeläbi energiatarbimist madalaima tasemeni.
Kõige põhjalikumad autofagia inhibiitorid kliinilistes uuringutes on malaariavastased ühendid, nimelt klorokviin (CQ) ja hüdroksüklorokiin (HCQ), mis võivad pärssida lüsosomaalse proteaasi aktiivsust. Nagu teisedki ERMAd, võib klorokiin taastada Her2- positiivsete rinnavähirakkude tundlikkuse trastuzumabi suhtes.
Huvitav on see, et klorokiin on ka P-glükoproteiini pumba ja mitme ravimiresistentsuse pumba substraat, mis võib vähendada ATP taset rakkudes (vt allpool). klorokviin ja hüdroksüklorokiin viivad läbi mitmesuguseid kasvaja autofagia inhibeerimisega seotud kliinilisi katseid. Apigeniin, flavonoid, võib selektiivselt esile kutsuda kasvajarakkude apoptoosi ja pärssida GLUT-1 ekspressiooni.
Uuringud on leidnud, et apigeniin võib rakkudes esile kutsuda ka autofagiat. Huvitav on see, et võrreldes ainult apigeniiniga võib apigeniini ja autofagia inhibiitori 3- metüüladeniini kombinatsioon oluliselt parandada kasvajarakkude apoptoosi taset, mis näitab, et apigeniini ja autofagia inhibiitori kombinatsioon võib olla paljutõotav kasvajavastase ravi strateegia. .
6. Suurendage rakkude ATP tarbimist
Et tulla toime keskkonnašokkidega, nagu kiiritusravi ja keemiaravi, peavad kasvajarakud suurendama oma ATP tootmist proportsionaalselt, et rahuldada keeruliste fenotüübiliste muutuste energiavajadust, kuid see vähendab oluliselt nende elujõulisust. Näiteks reguleerivad mõned kasvajad ravimite väljavoolupumba taset rakumembraanis, kuid kui verapamiil toimib koos, suurendab see kasvajarakkude ATP tarbimist.
Verapamiil on P-glükoproteiinipumba mittekemoterapeutiline substraat, mis võib aktiveerida ATPaasi aktiivsust, mis kulutab palju energiat. Kui kontsentratsioon on alla toksilise taseme, võib verapamiil taastada P-glükoproteiini üleekspresseerivate rakkude multiravimiresistentsuse pumba fenotüübi. Gatenby ja teised arvavad, et see "pakkumise vähendamise ja nõudluse suurendamise" ravistrateegia võib teoreetiliselt tekitada desensibiliseeriva efekti, parandades seega kasvajaga hiirte ellujäämise määra.
7. Kontrolli toidust saadavat energiat
Vähihaigetel on toidust saadava energia kontrolli all hoidmise aluseks glükoositarbimise vähendamine ja ketootilise seisundi esilekutsumine. Energiapiirangu või intensiivse füüsilise koormuse tingimustes toodab rasvhapete ainevahetus ketoone, mis muundatakse atsetüül-CoA-ks ja sisenevad trikarboksüülhappe tsüklisse ja elektronide ülekandeahelasse.
Normaalsed rakud võivad kasutada ketoone, kuid kasvajarakud ei saa ketoone kasutada oksüdatiivse fosforüülimise düsfunktsiooni tõttu. Seetõttu seab toidust saadava energia kontroll kasvaja dilemma ette: (1) glükolüüs väheneb; (2) Näljased kasvajakoed ei saa asendada glükoosi ketoonkehadega.
Seyfried et al. leidis, et hiirtele in situ siirdatud glioomi kasvupeetus oli seotud glükoositaseme languse ja ketooni keha taseme tõusuga in vivo. Maurer et al. leidis, et erinevalt healoomulistest neuronirakkudest ei saa glükoosist sõltuvad glioomirakud kasutada ketoonainet - hüdroksübutüraati.
Siiani ei ole toidust saadava energia piiramise kohta randomiseeritud kliinilist uuringut läbi viidud. Kaks juhtumiaruannet on aga toonud kõigile julgustavaid tulemusi. 1995. aastal teatasid Nebeling ja teised, et kaugelearenenud pahaloomulise astrotsütoomiga laste haigusevaba progresseerumisperiood, kes said pikaajalist ketogeenset ravi (see tähendab, et nad sõid palju rasvarikkaid toite), oli 12 kuud.
Seyfried et al. teatas, et 65--aastasele multiformse glioblastoomiga naispatsiendile anti rutiinset ravi ja iga päev oli kohustuslik 600 kalorit sisaldav ketogeenne dieet. Kuigi patsient kaotas pärast 2-kuulist ravi 20% kaalust, ei taastunud kasvaja 10 nädala jooksul pärast dieetravi lõppu. Vaatamata positiivsetele katsetulemustele ja tugevale teoreetilisele alusele ei ole praegu standardiseeritud raviplaani.
Arvestades kahheksiaga vähihaigete kehakaalu langust, tundub, et kaloripiiranguga dieedi, hüpoglükeemia dieedi või ketogeense dieedi ravi läbiviimine on keeruline. Kliiniliste uuringute ametlikult veebisaidilt otsides võib aga leida, et viiakse läbi randomiseeritud kliiniline uuring nimega "kaloripiiranguga dieet, ketogeenne dieet ja mööduv paastumine (ERGO2) patsientidele, kellel on keemiaravi ajal korduv glioblastoom" ja vähemalt Kliiniliste uuringute esimeses faasis on neli uuringut, mis hõlmavad ketogeenset dieeti erinevat tüüpi kasvajatega patsientidel.
Lähitulevikus peaks kogunema rohkem andmeid, mis tõestaksid selle toidupõhise energiakontrolliteraapia efektiivsust kas üksi või koos teiste ravimeetoditega.
8. Pildindusrakendused
On kaks biomarkerit, mis võivad näidata kasvaja ATP tootmist, need on 2-[18F] fluoro-2-deoksüglükoos (FDG) ja Tc-tehneetsiummetoksüisobutüül (Tc-Sestamibi). PET-skaneerimine on pikka aega olnud pahaloomuliste kasvajate sõeluuringu peamine vahend.
Tc-MIBI on P-glükoproteiini pumbasüsteemi (P-gp) ja multiresistentse valgu (MRP) substraat. See ei saa mitte ainult kuvada ravimi väljavoolupumpade tööolekut (mida kiirem on Tc-MIBI kliirens, seda kõrgem on ravimi väljavoolupumpade kontsentratsiooni tase ja vastupidi), vaid ka suurendada nende pumpade ATP ringluskiirust, mis võimaldab ravi ja diagnoosimist. See diagnoosi- ja ravistrateegia on jõudnud kliinilise praktika teise faasi. Teoreetiliselt saab kasvajarakkude ATP staatust reaalajas jälgida PET ja Tc-MIBI ristsidumise kaudu.
9.järeldus
Nii kuritegelikud organisatsioonid kui ka terroristid peavad kuritegude toimepanemisel toetuma rahalisele toetusele ning rahaallikas on õiguskaitseorganite lähtepunkt nende kuritegelike organisatsioonide mahasurumise ja laiali võtmisel. Samamoodi mängivad ATP ja NADH rakuenergia ja redoksvaluutana olulist rolli kasvajate esinemisel, arengul, invasioonil ja metastaasidel, mis on kasvajate saatuslik nõrkus.
Kuritegelikel organisatsioonidel on võimalus teha hajutatud investeeringuid. Kui üks konto on külmutatud, saavad nad aktiveerida teiste kontode raha. Erinevalt kuritegelikest organisatsioonidest on kasvaja ATP "tootja" glükolüüsi/glutamiini metabolismis äärmiselt ebaefektiivne; Lisaks annavad ebasõbralik hüpoksia ja happeline mikrokeskkond kasvajarakkudele lihtsalt keemiaravi resistentsust ja sunnivad neid parandama glükolüüsi taset, et korvata oksüdatiivsest fosforüülimisest põhjustatud energiakadu.
Vähk näib olevat energia neetud, mis muudab kasvaja ainevahetuse väga hapraks. Püsiva omandatud ravimiresistentsuse saavutamiseks on vaja sobitada vastav nõudluse ja pakkumise keskkond. Kui kasvajarakkude ATP-varu on ebapiisav, muutub madal tootlikkus täielikuks saatuslikuks punktiks, mis süvendab veelgi rakkude "näljast" keskkonda.
Sarnaselt teiste haigustega põhineb kasvaja ravi individuaalsetel geenimutatsioonide erinevustel. Individuaalse ravi teostamisel ei saa aga ignoreerida energiapiirangu raviideed. Teleoloogilise mõtteviisi järgi on kasvajarakkude olemasolu põhjuseks ellujäämine, mis nõuab rakkude energiavajaduse, biosünteesi vajaduste rahuldamiseks ja rakkude redoksseisundi säilitamiseks kiiresti suures koguses ATP varustamist.
Klassikalised tuumorigeensed signaalirajad on üldiselt ristseotud metaboolsete radadega, nagu PI3K/AKT ja mTOR rajad, mis soodustavad otseselt või kaudselt biosünteesi ja rakkude proliferatsiooni ning toovad lõpuks välja uue kontseptsiooni: signaaliraja pärssimine ja energiapiirangu kombineeritud ravistrateegia.
Mikroökonoomika usub, et kui konkreetse ressursi kogunõudlus ületab pakkumise, järgneb defitsiit ning kui puudus on universaalne ja krooniline, siis levivad ühised tagajärjed üle kogu majandussüsteemi. Samamoodi, kui ATP tase rakkudes on ravimite toime või toidu kontrolli tõttu ebapiisav, sunnib tekkiv energiarõhk kasvajarakke ATP-d ümber jaotama kohtadesse, kus seda kõige rohkem vajatakse, näiteks ellujäämiseks.
See ümberjaotumine põhjustab teiste energiamahukate rakutegevuste, näiteks ATP-põhise ravimi väljavoolupumba või kasvaja supressorgeenide epigeneetilise vaigistamise, takistamist. Nende energiamahukate rakutegevuste pärssimine võib parandada kasvajarakkude tundlikkust keemia- ja kiiritusravi suhtes. Sel põhjusel, mis on käesoleva artikli peamine argument, on energia piiramine ravis teostatav strateegia, eriti kui seda kombineerida teiste ravimeetoditega.
Varem ravimiresistentsetele kasvajarakkudele uue kemosensitiivsuse andmine võib tuua kaasa geomeetrilisi muutusi kasvaja ravis alates lineaarsest pidevast ravist kuni lingu kiiritusravi/keemiaravi kordussekkumiseni, mis võib oluliselt parandada kasvajapatsientide üldist elulemust ja muuta vähi tavaliseks krooniliseks haiguseks. haigus.
Ideaaljuhul võib kombineeritud ravi ja mittekattuv ravi hõlmata ravimeid, mis inhibeerivad glükolüüsi, pentoosfosfaadi rada, glutamiini metabolismi, autofagiat ja mittekemoteraapia strateegiaid (nagu verapamiil, mis võib süvendada energiamahukat MDR-vahendatud ATP käivet). strateegiad on otseselt suunatud ATP tootmisele, mis annab parimad ja tõhusamad ravitulemused.
ATP on tugipunkt, mille ümber kogu kasvaja "majandussüsteem" jookseb. Jõuna võib energiavastane ravistrateegia õhutada kasvaja "majandussüsteemi" ja normaliseerida praegust kasvajateraapia strateegiat.